Le vicende di Dead Space si svolgono durante il XXVI secolo. Il protagonista è un ingegnere minerario che lavora per la Concordance Extraction Corporation (C.E.C.), una compagnia che manda enormi astronavi minerarie attraverso la galassia. Quando la C.E.C. riceve una chiamata dalla USG Ishimura (una nave di classe “Planet Cracker”- che distrugge pianeti per ricavarne minerale), Isaac e quattro impiegati della C.E.C. salgono sulla USG Kellion per dirigersi verso di essa. La Ishimura è in orbita attorno ad Aegis VII, apparentemente ferma a causa di un guasto meccanico. Durante l'atterraggio, un malfunzionamento del faro gravitazionale causerà un grave danno alla Kellion, che dovrà essere riparata per essere in grado di ripartire. Subito dopo lo schianto sul ponte di volo, l'equipaggio della USG Kellion viene attaccato da delle strane creature antropomorfe; i due piloti rimarranno uccisi, mentre Isaac fuggirà attraverso un montacarichi, rimanendo separato dal resto della squadra. A questo punto Isaac, Kendra Daniels, e Zach Hammond sono gli unici membri sopravvissuti della USG Kellion.
Hammond rivela che la maggior parte dei sistemi vitali di supporto della Ishimura stanno cedendo, e chiederà ad Isaac di aggiustarli. Durante l'esplorazione della nave, quest'ultimo scoprirà, tramite diversi messaggi audio e video, che cosa è successo prima del suo arrivo. Verrà a conoscenza che il capitano della nave era un membro della "Chiesa di Unitology", ed era stato assegnato ad essa non tanto per estrarre minerali da Aegis VII, bensì per recuperare "Il Marchio", un misterioso manufatto alieno estremamente importante per questo diffuso e influente culto religioso. Dopo che la reliquia è stata estratta e portata a bordo della Ishimura, i membri della colonia hanno cominciato a soffrire di attacchi isterici ed allucinazioni, che hanno portato ad una lunga sequela di omicidi senza motivo. Le creature che infestano la nave, chiamate necromorfi, sono il frutto di un organismo alieno che ha infestato i cadaveri e che li ha resuscitati; nati sulla colonia, sono arrivati sulla Ishimura tramite uno shuttle che si è schiantato sul ponte di atterraggio. Isaac incontrerà, anche se non direttamente, la fidanzata Nicole, medico che lavorava a bordo della Ishimura e che è apparentemente rimasta in buona salute. Nel caos derivato dall'infezione, il capitano della Ishimura, Benjamin Mathius, resterà ucciso durante una lite con l'ufficiale scientifico, il dottor Kyne. Nel disperato tentativo di impedire alla nave infetta di lasciare il sistema Aegis, Kyne saboterà i motori e distruggerà le navette, impedendo a chiunque di lasciare la nave. Inoltre, lancerà le capsule di salvataggio e metterà fuori uso il sistema di comunicazione della nave.
Isaac, Kendra, e Hammond riescono a lanciare un segnale di S.O.S, che viene raccolto dalla nave militare USM Valor. Sfortunatamente, la Valor raccoglie una capsula di salvataggio in cui Hammond aveva intrappolato un necromorfo, che infetta gli impreparati soldati a bordo, mandando la nave in collisione con la USG Ishimura e rendendola inutilizzabile. Hammond, precedentemente scomparso, contatta Isaac, annunciando di aver trovato una navetta utilizzabile per abbandonare la nave. Tuttavia, il nucleo energetico della navetta è stato rimosso, questo costringe Isaac an andare alla ricerca di un nuovo nucleo nel relitto della Valor. Mentre Isaac è alla ricerca del nucleo, Hammond trova il registro armamenti della Valor, scoprendo che essa si stava avvicinando alla Ishimura per attaccarla e distruggerla. Hammond fa in tempo a rivelare ad Isaac questo fatto, prima di morire attaccato da un necromorfo corazzato. Intanto il Dr. Kyne, anch'esso sopravvissuto, contatta Isaac e lo convince a riportare il Marchio su Aegis VII, in modo da calmare (o almeno così pensa) l'"Unica Mente", una enorme creatura che controlla i necromorfi. Dopo avere messo in funzione la navetta e avere caricato il Marchio al suo interno, Kyne viene assassinato dalla Daniels, che dichiara di essere in realtà un agente del governo, in missione segreta per recuperare il Marchio. Rivela inoltre che in realtà quello non è il Marchio originale, bensì una copia di quello trovato 200 anni prima sulla Terra e che era stato portato su Aegis VII per verificarne il funzionamento.
Dopo la partenza di Kendra, Isaac riceve una chiamata da Nicole; con lei richiama la navetta grazie ad un segnale di emergenza, sebbene Kendra riesca a fuggire con una capsula prima che lo shuttle approdi di nuovo sulla Ishimura. Nicole e Isaac partono per la colonia, poi rimettono il Marchio nel luogo dove è stato prelevato. Nicole inizia a fare strani discorsi, dicendo in diverse occasioni ad Isaac: "rendici di nuovo uno". Appena Isaac riporta il marchio sul piedistallo, esso si attiva, e Nicole si mostra e lui, ringraziandolo e scomparendo nel nulla. Questo sembra fermare l'"Unica Mente", ma allo stesso tempo un enorme pezzo di roccia che era collegata alla Ishimura, e mantenuto in orbita dai legami gravitazionali della colonia, si stacca e comincia a precipitare verso il pianeta, rischiando di distruggerlo. Isaac cerca di scappare, ma appare di nuovo Kendra, che prende così di nuovo il Marchio; inoltre mostra a Isaac un video registrato qualche giorno prima, dove Nicole sembra togliersi la vita, dimostrandogli così che ha portato il Marchio sul pianeta da solo perché controllato dalla creatura. Quest'ultima, improvvisamente risvegliatasi, uccide Kendra con un tentacolo, quindi attacca Isaac che però riesce a sconfiggerla, per poi scappare con la navetta pochi secondi prima che la colonia venga distrutta. Mentre configura il computer di bordo per impostare la rotta e pensa a Nicole, all'improvviso viene attaccato da quello che sembra un Necromorfo con l'aspetto di Nicole, ma la scena viene improvvisamente interrotta. Se questa sia un'altra allucinazione o un vero necromorfo non viene rivelato, come il destino di Isaac stesso.
